淘气之王范小闲（张亮 饰）和正直女孩李心（张雨绮 饰）从小就水火不容，一次争执后范小闲诅咒李心永远找不到另一半。长大后，范小闲虽然事业有成，却面临着婚姻和健康的双重危机，而李心也一直孑然一身，成为了剩女，正如范小闲所预言的那样……这对总是在矛盾中爆发的敌人，各自怀抱着不为人知的目标，不期而遇，踏上了美国壮美公路上的同一段旅程……《不期而遇》，一场意外的邂逅，注定了他们的命运将会发生怎样的转折？