在电影《只活一次》中，里奥（彼得·兰扎尼饰）不慎卷入一宗谋杀案，虽然他保留了证据，却因此陷入危险境地。为了逃过一劫，他只能离开原来的生活，假扮成一名哈西德派犹太人。法国冷血杀手杜热（热拉尔·德帕迪约饰）以及他的手下洛佩兹（圣地亚哥·塞古拉饰）和哈肯（雨果·席尔瓦饰）也开始追踪他的踪迹……只有一次机会，里奥将如何在这场生死较量中生存下来呢？