公元2257年，人类突破光速限制，开启星际殖民时代，并与多个外星文明建立贸易往来。在一次深空探测任务中，地球联邦的星际驱逐舰遭遇科技远超人类的明巴利族飞船。因误判对方意图，地球舰船抢先开火，意外击杀了明巴利灰色议会议长杜哈——这位肩负着种族融合使命的外交官本欲与人类进行首次正式接触。这场误会引爆了全面战争，明巴利以压倒性科技优势横扫地球舰队。然而在即将攻陷地球之际，他们却突然停战投降。战后地球联邦在中立区建造"巴比伦"系列空间站以促进星际交流，前四座相继神秘损毁后，承载着和平希望的"巴比伦5号 第一季"正式启用。